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王少萌:从化学 走向四亿美元新药

2015-08-13 15:13:44 作者:SystemMaster 来源:

从1986年王少 萌北京大学化学系本科毕业,至今已有29年。29年里,他走过了美国读博、博后训练、学术界 独立工作的经典科学家路程,并是多 个公司的核心创始人。先来简 单认识一下这位药物化学学术界和产业界的“两栖”大牛。


王少萌

国际著名药物化学家
美国密 歇根大学终身教授
Warner-Lambert/Parke-Davis 教授
《Journal of Medicinal Chemistry》首位华人主编
密大药学院(College of Pharmacy)药物化学教授
密大计 算医学与生物信息学中心(Center for Computational Medicine and Bioinformatics)教授
美国加州圣地亚哥 Ascenta Therapeutics公司联合创始人
中国香港Asentage Pharma集团联合创始人(江苏泰 州的亚盛医药是实体之一)
美国密歇根州安阿伯OncoFusion Therapeutics公司联合创始人

Warner-Lambert/Parke-Davis教授

在密歇 根大学网站上对于王少萌的介绍,第一条就是Warner-Lambert/Parke-Davis Professor in Medicine。那么,Warner-Lambert/Parke-Davis教授,究竟是什么title?

Warner-Lambert/Parke-Davis Award由美国实验病理学会(American Society for Experimental Pathology)于1957年设立。奖项设 立的目的是奖励做出卓越研究工作的40岁以下研究人员(年龄限制于1992年改为43岁以下)。从1957年Warner-Lambert/Parke-Davis奖项设立至1998年的40年间,共有44位获奖者。其中,有11位获奖者在随后的8到15年间当 选为美国科学院院士。王少萌博士于2007年获得该奖项,同一时期,世界著 名结构生物学家施一公博士也获得了该奖项。【补充资料:Parke-Davis曾是美国历史最悠久、规模最大的制药企业,直到1970年被Warner-Lambert公司收购。2000年,制药巨头辉瑞公司(Pfizer)收购了Warner-Lambert。http://www.pfizer.com/about/history/pfizer_warner_lambert】

价值四 亿美元的新药专利

王少萌 因对癌症相关靶点的肿瘤抑制剂的研究而闻名。其带领的团队产出了60多个新的发明和33个美国专利,其中4个专利 已转让给了制药企业。其中,Bcl-2抗凋亡蛋白抑制剂AT-101和XIAP抑制剂AT-406已经分别进入美国II期和I期临床试验。他的新型抗肿瘤药物MDM2抑制剂的专利,于2010年6月以3.98亿美元 转让给欧洲制药巨头赛诺菲-安万特。

3.98亿……美元……小编突 然间的恍惚不是被钱晃的,而是肃然起敬:数字背后是价值。倘若小 编能够筛选和合成具有这样价值的化合物,真是纵 然累晕实验室千遍也不会厌倦。

MDM2抑制剂的发现历程

MDM2抑制剂的发现历程,堪称现 代药物化学的经典案例。

MDM2是什么?第一次听说的请看图1之江湖 恩仇录先行脑补。明星转录因子p53可以抑制肿瘤生长。尽管p53在50%的人类 癌症细胞里仍保持野生型的状态,但它的 功能却往往会被抑制。MDM2的过度表达,就是其中抑制p53功能的主要机制。

所以,王少萌挺身而出,要阻止p53和MDM2的直接相互作用,以此来保持p53抑制肿瘤生长的功能。谢天谢地,1996年,来自纪念斯隆-凯特琳 癌症中心的科学家在Science上发表了MDM2与p53一段序列(15位至29位氨基酸残基)的复合物晶体结构(图2)。这简直 为药物化学家提供了设计药物的一双眼睛。结构生 物学的重要性也在于此,怪不得时间走到了2015年,一些重要的、挑战性 大的蛋白晶体结构的解析依然发表在CNS期刊上。
图2的晶体 结构告诉王少萌,MDM2有一个 深深的疏水性裂隙;p53通过三 个疏水性氨基酸:Phe19(19位苯丙氨酸), Trp23(23位色氨酸)和 Leu26 (26位亮氨酸)与MDM2疏水裂隙相互作用。可不要 小看疏水相互作用,它们可 是产生强亲和力的有力工具。貌似当 年王少萌也没有用SiteMap之类的 工具计算下结合口袋的可药性,就下定 决心要利用这个结合模式设计MDM2抑制剂了。SiteMap其实是到2009年左右才出现的工具,比王少萌开始研究MDM2抑制剂晚了很多年呢。小编八卦下,薛定谔公司的SiteMap工具,是从PDBbind数据库 收集数据测试和制作的。PDBbind数据库,是王少 萌和中国科学院上海有机化学研究所王任小博士开发制作的,用处多多,此处不赘述。

晶体结 构给了王少萌设计药物的一双眼睛,可是怎么开展设计,还是依 赖王少萌化学的、药物设计的大脑。王少萌认定MDM2与p53相互作 用的虽小却深的疏水裂隙,是设计MDM2抑制的理想位点。他有没有错、能不能做到呢?

以下是 王少萌开展基于结构的设计最初的逻辑,小编看的赏心悦目(J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130),考验你 的一大波介绍来啦:p53的Trp23残基的吲哚环,深埋在MDM2的一个疏水空腔里,而且吲哚环的NH与MDM2骨架羰基有氢键作用。因此,Trp23残基极有可能是p53和MDM2结合的关键。王少萌 此时搜索了一些可以模拟Trp23残基与MDM2相互作用的化学基元,并发现 氧化吲哚的结构可以模拟Trp23残基与MDM2的相互作用(图3)。很多天 然产物是具有抗癌活性的,所以王 少萌使用亚结构搜索寻找到一些含有氧化吲哚结构的天然产物。他们找 到了天然生物碱类的结构,这些结构里具有螺环-氧化吲哚的基本结构(图3)。王少萌 通过计算机的模拟发现尽管找到的这些生物碱类全分子,由于其空间位阻太大,不能很好的适配MDM2的裂隙,但是其螺[3,3']四氢吡 咯氧化吲哚的结构还是可以做为设计MDM2抑制剂的化学起点。氧化吲 哚的片段很好的模拟了p53的Trp23残基与MDM2的疏水 相互作用和氢键作用。以螺环 形式与其相连的四氢吡咯提供了可以进行化学修饰的位点,以模拟p53的Phe19残基和Leu26残基(图2)。王少萌 在四氢吡咯不同位置设计了取代基(这个技 术含量最高的好不好),并使用GOLD软件将 他的设计结构与MDM2进行对接。其实就 是验证下自己的设计是不是天才idea。对接来对接去,发现1a这个结 构应该会很不错(图3)。1a与MDM2的Ki是8.46 μM。王少萌 怎么还做出来一个更好的1d (Ki = 86 nM) 呢?应该是 因为多一个氯原子,就增加 了些疏水相互作用。

很快,王少萌又继续衍化出MI-63 (Ki = 3 nM,图4)(J. Med. Chem., 2006, 49, 3432)。Ki已经只有几个nM了,到了细 胞内就不容易脱靶了吧?我们几 乎已经闻到新药的味道了。MI-63可以透膜,在野生型p53的癌细 胞里已经可以非常高效的激活p53的功能,并可以 抑制癌细胞的生长。在p53敲除/缺失的癌细胞里,MI-63并没有明显的效果,体现了MI-63对含野生型p53癌细胞的高度选择性。但是,MI-63的PK性质并不是很理想,生物利用度不高。王少萌再接再厉,又做出新的分子。其中MI-147(Ki = 0.6 nM)既具有MI-63活性和选择性的优点(J. Med. Chem., 2009, 52, 7970),口服利 用度也得到改善,并在SJSA-1异种移 植模型体内通过口服给药显著抑制了肿瘤的生长。2013年,王少萌公开发表了MI-888(Ki = 0.44 nM, 图4),该分子 具有更好的药代动力学性质以及更强的体内抗肿瘤活性。同年,王少萌与赛诺菲-安万特的科学家一起,阐释了 含螺环氧化吲哚结构的化合物可逆性开环-闭环出 现的不同异构体的现象、及其对活性的影响(J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 7223)。

有一个小插曲:王少萌 做出来的结构太吸引人了,招惹的罗氏制药(Roche)的科学 家也兴致勃勃来竞争。罗氏制 药在王少萌的结构基础上,做出来RG7388(图4)进入了临床试验阶段,详细过程不再赘述(J. Med. Chem., 2013, 56, 5979)。王少萌 的处于临床试验研究的结构是MI-77301(图4)。

王少萌MDM2抑制剂的专利在2010年转让。2010年之前,王少萌在MDM2抑制剂 领域的研究还包括其他的化学结构骨架、药理研 究和临床前研究,积累不可谓不多。小编未 考证王少萌具体哪年开始MDM2抑制剂的研究,但从1996年MDM2晶体结构的发表到2010年他转让专利,中间是14年的时间。14年,使得团 队中的一个分队产出了明星分子,对于一个身跨学术、工业两 届的王少萌来说,亲爱的读者,你觉得时间长吗?
   
“古之立大事者,不惟有超世之才,亦必有坚忍不拔之志。”如果今 天你觉得读了这句话的感受,与往日 读来的有所不同,小编为你点赞。